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TDA 분석 계획서

프로젝트 목표

TCGA-BRCA 유전자 발현 데이터에 Topological Data Analysis(TDA)를 적용하여, 기존 유클리드 기반 통계 분석에서 발견하지 못한 **암 관련 잠재적 바이오마커(유전자 조합)**를 식별한다.

현재 완료된 작업

단계 상태 산출물
데이터 전처리 (log1p + GPU ComBat) 완료 data_preprocessing/cleaned_tcga_tpm_for_TAE.csv (1,215 샘플 x 20,862 유전자)
탐색적 데이터 분석 (EDA) 완료 data_analysis/output*/ (T-test, 상관관계, 카이제곱 등)
Bad genes 식별 완료 data_analysis/output_bad_genes/ (2,020개 bad genes, HLA/RPL 패밀리 농축)
TAE 학습 완료 TAE/models/ (16d/32d/64d, cosine/pearson/euclidean/sinkhorn 변형)
Latent 추출 + SMOTE 완료 TAE/results/woutSMOTE/, TAE/results/wSMOTE/

기존 분석(유클리드)에서 이미 발견된 것

  • 개별 유전자 수준: EGFR, FIGF, ESR1, PGR 등의 차별 발현
  • 호르몬 의존성 확인 (ESR1 17배, PGR 10.9배)
  • TSS(조직 출처)가 강력한 교란요인
  • BRCA1/2는 "Not Bad"로 분류됨

앞으로 할 작업

Phase 1: TDA 기반 분석 환경 구축

1-1. 라이브러리 선정 및 설치

  • ripser — Vietoris-Rips Persistent Homology 계산 (빠르고 메모리 효율적)
  • persim — Persistence diagram 비교 (Wasserstein/Bottleneck distance)
  • gudhi — 고급 TDA 기능 (Alpha complex, Simplex tree 등)
  • giotto-tda — scikit-learn 호환 TDA 파이프라인 (선택)

1-2. 입력 데이터 결정

  • 주 분석 대상: TAE/results/woutSMOTE/latent_*.csv (SMOTE 전 원본 latent)
  • 비교군: 원본 고차원 데이터 (cleaned_tcga_tpm_for_TAE.csv)에서 서브샘플링
  • 차원별(16d/32d/64d) 및 메트릭별(cosine/pearson/euclidean/sinkhorn) 비교

Phase 2: Persistent Homology 계산

2-1. 전체 데이터에 대한 PH 계산

  • Vietoris-Rips complex 구성
  • H0 (연결 성분), H1 (루프/구멍), H2 (빈 공간) 계산
  • 각 latent 설정(차원 x 메트릭)별로 persistence diagram 생성

2-2. 종양 vs 정상 서브그룹 PH

  • 종양 샘플(1,105개)과 정상 샘플(113개)을 분리하여 각각 PH 계산
  • 두 그룹의 persistence diagram 비교
  • Wasserstein distance / Bottleneck distance로 위상적 차이 정량화

2-3. 안정성 검증

  • Bootstrap 리샘플링으로 persistence feature의 안정성 확인
  • 다양한 필트레이션 파라미터에 대한 민감도 분석

Phase 3: 위상적 특징에서 유전자로 역추적

이 단계가 핵심: "위상적으로 중요한 특징"을 만드는 "유전자 조합"을 찾아내는 것

3-1. Persistence Feature → Latent Dimension 매핑

  • 종양/정상 간 차이가 큰 persistence feature 식별
  • 해당 feature를 만드는 latent 차원(z0~z15 등) 추적
  • 어떤 latent 차원 조합이 위상적 구조 차이에 기여하는지 분석

3-2. Latent Dimension → 원본 유전자 매핑

  • TAE 디코더의 가중치를 분석하여 latent → gene 기여도 계산
  • 각 latent 차원에 가장 크게 기여하는 유전자 Top-K 추출
  • 위상적으로 중요한 latent 차원과 연결되는 유전자 조합 도출

3-3. 기존 분석과의 교차 검증

  • TDA에서 발견한 유전자 조합이 기존 T-test/상관관계에서는 어떠했는지 확인
  • "유클리드에서 유의미하지 않았으나 TDA에서 중요한 유전자" 를 특별히 주목
  • 이 유전자들이 bad genes 목록과 어떻게 관련되는지 확인

Phase 4: 생물학적 해석 및 명명

4-1. Pathway 분석

  • 발견한 유전자 조합에 대해 Gene Ontology (GO) enrichment 분석
  • KEGG pathway 매핑
  • 기존 암 관련 경로(p53, PI3K-Akt, MAPK 등)와의 연관성 확인

4-2. 바이오마커 명명

  • 발견한 유전자 조합/패턴에 이름 부여
    • H2C (Hwang-Hwang-Choi) Gene Panel: 37개 유전자
  • 명명 기준: 팀원 성씨 (황 2명 + 최 1명)

4-3. 분류 성능 검증 (선택)

  • 발견한 유전자 조합만으로 종양/정상 분류 수행
  • 기존 유전자 세트(EGFR, BRCA1 등) 대비 성능 비교
  • TDA 기반 특징의 부가 가치 입증

Phase 5: 시각화 및 논문 준비

5-1. 핵심 시각화

  • Persistence diagram / Barcode plot (종양 vs 정상 비교)
  • Mapper 그래프 (데이터의 위상적 네트워크 구조)
  • 유전자 기여도 히트맵 (latent ↔ gene 매핑)
  • 기존 분석 vs TDA 분석 벤 다이어그램

5-2. 논문 스토리라인

① 기존 유클리드 분석에서는 이런 유전자들이 발견되었다 (배경)
② 같은 데이터에 TAE + TDA를 적용하니 ①에서 안 보이던 패턴이 나왔다 (방법론)
③ 이 패턴을 구성하는 유전자 조합을 "H2C"로 명명한다 (발견)
④ 이 조합의 생물학적 의미를 pathway 분석으로 뒷받침한다 (해석)
⑤ 분류 성능도 기존 대비 향상됨을 보인다 (검증)

예상 산출물

산출물 위치 (예정)
TDA 분석 스크립트 tda_analysis/
Persistence diagram CSV/이미지 tda_analysis/results/
유전자 역추적 결과 tda_analysis/results/gene_mapping/
Pathway 분석 결과 tda_analysis/results/pathway/
최종 시각화 tda_analysis/figures/

기술적 고려사항

  • 메모리: 1,215 샘플의 pairwise distance matrix는 ~11.8MB (float64)로 관리 가능
  • 계산 시간: Ripser는 1664d latent에서 수 초수 분 내 완료 예상
  • 메트릭 선택: TAE 학습 시 사용한 메트릭(cosine/pearson)과 TDA 필트레이션 메트릭을 일치시키는 것이 구조 보존에 유리
  • 정상 샘플 수 (113개): 서브그룹 분석 시 통계적 검정력 한계를 인지하고, bootstrap으로 보완

우선순위

  1. Phase 2-1, 2-2 — 먼저 PH를 계산해서 종양/정상 간 위상적 차이가 실제로 존재하는지 확인
  2. Phase 3 — 차이가 확인되면 유전자 역추적 (프로젝트의 핵심 기여)
  3. Phase 4 — 생물학적 해석으로 발견의 의미 부여
  4. Phase 5 — 논문화